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本原 | 华中科技大学
4月28日，《天然》杂志发表了华中科技大学生命学院、教诲部门子生物物理重点实验室刘剑峰传授课题组联合浙江大学根蒂医学院张岩课题组题为“Structural basis of GABAB receptor-Gi protein coupling”的研究论文，本研究突破性地判定了C类异源二聚体GABAB受体与G卵白复合物的高分辨率冷冻电镜布局，活着界上初次揭示二聚体GPCR偶联G卵白的新模式，对开发新型毒副作用小的GPCR变构剂药物具有紧张指导意义。
G卵白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜受体卵白家族，在细胞信号传导中发挥紧张作用，也与人体疾病密切相关。GPCR是紧张的药物靶点，40%以上的上市药物都是以GPCR靶点研发出来的。根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。GPCR通过偶联G卵白，作为核苷酸交流因子促进G卵白从GDP形式转换成GTP而激活下游信号。已有的研究表明，A，B和F类单体GPCR通过跨膜布局域（TM）6相对于TM3产生活动，使得Gα亚基的C末端在受体细胞内侧的腔中相互作用。越来越多的证据表明，分歧类型的GPCR能够形成二聚体或者多聚体，此中C类GPCR已被证明只能通过由两个雷同或相似的亚基组成的二聚体发挥作用。GPCR二聚体一次只能激活一个G卵白，但这种非对称激活的分子机制并不清楚。对该机制的说明将丰富基于GPCR二聚体的新的分子药理学理论，有助于创建新型的基于受体二聚体的高通量药物筛选方法。
GABAB受体属于C类GPCR，由GB1和GB2亚基组成异源二聚体，是紧张的精力类疾病药物靶点。该研究发现，与其他类其余GPCR分歧，GABAB受体激活状态下，两个亚基跨膜区没有产生TM6的外扩，只有GB2亚基产生TM3和TM5的微小移动，进而引起细胞内环（ICL）的转变，TM3和三个ICL形成一个浅槽来连系Gi卵白。此外，实验证明G卵白与GABAB受体的连系是非常机动的弱相互作用。如图表现，GABAB受体和G卵白的连系，完全分歧于其他类型的GPCR，表现出GPCR二聚体纰谬称激活G卵白的独特征。GABAB受体与G卵白独特的连系模式也进一步通过大量功能实验获得了验证，而且这种连系模式可能在其他C类GPCR二聚体中具有保守性。活化的G卵白保留了活化G卵白的所有预期构象转变：α5螺旋向外移动，螺旋布局域相对移动，打开核苷酸连系位点。Gi卵白α5螺旋的C末端插入GB2亚基的长的ICL2和短ICL3之间，这种连系模式为GABAB受体的Gi/o选择性供应认识释，为揭示GPCR发生功能多样性的机制供应了却构根蒂，初次提出G卵白之间的空间位阻是导致GPCR二聚体只连系一个G卵白的原因，解决了该领域研究的一大疑心。
图为GABAB受体和G卵白复合物冷冻电镜布局(图a)，GABAB受体连系G卵白与A/B/F类GPCR连系G卵白的对照 (图b)。
刘剑峰传授和张岩传授课题组于2020年率先活着界上初次解析了高分辨率的分歧状态的GABAB受体异源二聚体冷冻电镜布局，展示了GABAB受体冲动剂的连系引起了GB1的VFT关闭，进而诱导了两个亚基之间的TM界面重排，使得TM从非激活状态的TM3-TM5/TM3-TM5界面转换到激活状态的TM6/TM6界面（Cell Research.，2020）。该项工作在之前的研究根蒂上又进一步说明受体通过GB1和GB2胞外区相互作用导致GB2“弯曲”而引起GB2跨膜区构象转变，从而偶联G卵白的新机制。此中亚基之间的TM6/TM6相互作用起到不乱GB2亚基“弯曲”状态，进而不乱受体激活的作用。该工作是上一个工作的的延续，详细的描述了GABAB受体由非激活到激活偶联G卵白的分歧布局域的构象转变，对研究C类家族其他GPCR的激活具有指导意义。
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